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N°1 - Avril 2013 - Retour au sommaire

La mucoviscidose à la croisée des chemins

Maladie héréditaire grave la plus fréquente dans les populations occidentales, la mucoviscidose touche près d’un nouveau-né sur 3.000 en Belgique. En quelques décennies, son pronostic s’est spectaculairement amélioré grâce à une meilleure compréhension de la maladie et aux progrès des traitements symptomatiques. Il reste pourtant nécessaire de développer une approche plus fondamentale, « curative », de la maladie pulmonaire qui fait la gravité de l’affection. Le Pr Patrick Lebecque, du Service de pédiatrie, nous parle des enjeux de la recherche dans le domaine de la mucoviscidose.

La mucoviscidose est la maladie héréditaire grave la plus fréquente dans les populations d’origine caucasienne. En Belgique, près d’un nouveau-né sur 3.000 (environ 35 naissances/an) est concerné par cette maladie. « Le gène en cause est situé sur le chromosome 7, explique le Pr Lebecque. Il code pour une protéine transmembranaire (protéine CFTR) impliquée dans les transports d’ions et fonctionnant notamment comme un canal chlorure. » La déficience de la protéine se traduit par une réduction de la sécrétion de chlorure vers la lumière et une déshydratation relative du mucus qui en entrainera la stagnation et en favorisera l’infection. Un cercle vicieux s’enclenche où infection et inflammation mènent à une destruction des voies aériennes (bronchectasies) puis du parenchyme environnant. Cette atteinte pulmonaire se révélera fatale chez la quasi-totalité des patients. La mucoviscidose est une maladie tout à fait particulière et ses multiples complications peuvent concerner la plupart des organes, à l’exception du cerveau. Sa prise en charge n’est possible qu’en milieu universitaire.

Traitements symptomatiques : les « apparences » d’un triomphe de la médecine

« Il y a soixante ans, les enfants atteints de mucoviscidose décédaient, en moyenne, vers l’âge d’un an, poursuit le Pr Lebecque. Aujourd’hui, on peut dire qu’un patient diagnostiqué tôt, dans un pays médicalisé et pris en charge de manière précoce dans un centre de qualité, a une espérance de vie moyenne de 50 ans. Toutefois, la mucoviscidose reste une maladie très hétérogène et ces statistiques ont assez peu de valeur pour un patient donné. » Bien plus que d’autres, la mucoviscidose est une affection qui se prête à la comparaison, au travers de quelques paramètres essentiels, des résultats cliniques entre centres. « Fruits d’un travail d’équipe de longue haleine, les résultats cliniques du Centre de référence de Saint-Luc sont excellents, du niveau des trois meilleurs centres nord-américains. » Dans de tels centres, les traitements symptomatiques proposés permettent aujourd’hui à plus de 90% des patients d’atteindre l’âge adulte avec une fonction respiratoire très bien préservée. Les traitements symptomatiques restent cependant insuffisants pour trois raisons :

  1. à base notamment d’aérosols, d’antibiothérapie et de kinésithérapie, ils « dévorent » en moyenne presque deux heures par jour : une lourdeur qui n’a, aujourd’hui, pas d’équivalent au (très) long terme ;
  2. leur coût est très élevé, hors de portée actuellement de certains pays européens ;
  3. ils ne suffisent pas toujours : « Pour près de 5% des patients, l’influence délétère d’autres facteurs, sans doute génétiques (gènes modifiants) fait qu’il est impossible d’empêcher la destruction progressive des poumons par une inflammation et/ou une infection exagérée. »

De la nécessité d’un traitement « curatif » de l’atteinte respiratoire

Les limitations évoquées ci-dessus pointent la nécessité de mettre au point un traitement « curatif », plus fondamental, de l’atteinte pulmonaire. « Idéalement, un traitement beaucoup plus léger, accessible financièrement et qui permettrait par une action très en amont des symptômes d’empêcher les poumons d’évoluer vers la destruction. Ne profiteraient cependant pleinement d’un tel traitement les patients dont la maladie respiratoire serait encore très limitée au moment de sa découverte. Ce qui est détruit est détruit. »
La recherche actuelle explore trois voies :

  • la thérapie génique : « on en parle beaucoup depuis plus de vingt ans mais cette recherche avance très peu ; les vecteurs ne sont pas efficaces ou toxiques. »
  • les cellules souches : dans le cadre de la mucoviscidose, leur intérêt potentiel relève encore de la « science-fiction ».
  • Une approche pharmacologique et en particulier celle qui vise à développer des médications ciblées sur les types de mutation de chaque patient correspondant aux défauts de la protéine anormale. « Cette voie-là avance vraiment et la découverte, il y a peu, de l’ivacaftor pourrait constituer un tournant par l’efficacité et la validation de la démarche qu’elle semble apporter. Les résultats cliniques sont spectaculaires mais le recul est insuffisant et cette médication ne concerne actuellement qu’environ 4% de l’ensemble des patients. »

Recherche clinique et recherche fondamentale

La recherche clinique reste essentielle. Dans les principaux centres européens, elle est efficacement coordonnée par Eurocare CF. « Les centres de références de Leuven et de Saint-Luc ont fusionné dans ce contexte, donnant un accès privilégié aux études les plus pointues, continue le Pr Lebecque. Une maladie rare et si hétérogène ne peut être efficacement investiguée qu’à un niveau multicentrique. » Les objectifs sont multiples :

  • l’évaluation de nouveaux traitements symptomatiques ;
  • l’évaluation de molécules candidates comme « traitement curatif » de la maladie respiratoire ;
  • le nécessaire développement d’outils d’évaluation non-invasifs, reproductibles et permettant l’étude de patients peu malades. La mesure du LCI s’inscrit dans cette optique. « Ce test est réalisable chez le jeune enfant et donne une idée des inhomogénéités de ventilation ou de perfusion chez les patients. Il est plus sensible que les tests traditionnels. » La mise au point d’un compteur de toux constitue une autre piste pour évaluer ces traitements.

De son côté, la recherche fondamentale œuvre notamment au développement de traitements plus fondamentaux ciblés par type de mutation du gène. Elle investigue aussi de nouveaux champs physiopathologiques impliqués dans la mucoviscidose et susceptibles de déboucher sur de nouveaux traitements. A Saint-Luc, l’expertise du Dr Teresinha Leal et de ses collaborateurs dans le potentiel nasal (un test physiologique reflétant spécifiquement chez le vivant l’activité de la protéine CFTR) et l’application qu’elle en a développé sur des modèles animaux de la maladie (souris transgéniques) ont permis de démontrer l’effet correcteur de certaines médications. Leur contribution s’étend depuis plusieurs années dans le domaine de la réaction inflammatoire et plus récemment vers la piste d’une susceptibilité particulière de la fibrose.

La prise en charge actuelle de la mucoviscidose est souvent comparée à un véritable marathon pour les patients, les familles, les soignants. Des menaces économiques s’amoncellent sur la poursuite de ces traitements symptomatiques. « Un sprint vital vers d’autres perspectives s’y ajoute aujourd’hui et c’est de la recherche clinique et fondamentale que dépend son issue », conclut le Pr Lebecque.

Sylvain Bayet