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N°14 - Février 2015 - Retour au sommaire

Les mécanismes moléculaires à l’origine des cancers hépatiques

Dr Olga Ciccarelli

Cinquième cancer le plus fréquent, le cancer hépatique est responsable de près de 600.000 décès chaque année dans le monde. Via un projet de recherche soutenu par la Fondation Saint-Luc, le Dr Olga Ciccarelli, chirurgienne en transplantation hépatique, essaie de mieux comprendre les mécanismes qui sont à l’origine du développement de ces tumeurs. Elle nous explique le contexte de son projet (mené sous la supervision des Prs Peter Starkel et Raymond Reding) et ses premières conclusions.

Que peut-on dire sur le cancer hépatique ?

Le cancer hépatique reste à ce jour un problème de santé publique en Belgique et partout dans le monde ; environ 600 nouveaux cas sont en effet diagnostiqués chaque année dans notre pays et, pour moins de 10% des patients affectés, nous pouvons obtenir une guérison. Il faut préciser que dans les pays occidentaux, ces tumeurs hépatiques chez l’adulte se développent notamment sur foie cirrhotique ; pour ces patients, le seul traitement curatif à ce jour reste la chirurgie et tout particulièrement la transplantation hépatique qui permet non seulement de traiter le cancer mais également la cirrhose sous-jacente. Dans notre centre de transplantation, plus de 40% des patients inscrits en liste d’attente pour une transplantation hépatique présentent un cancer développé sur cirrhose (notamment éthylique et virale C).

Malheureusement, compte tenu du diagnostic souvent tardif et de la pénurie d’organes, seulement une minorité des patients atteints d’un cancer hépatique sur cirrhose peuvent bénéficier d’une transplantation. De nombreuses recherches sont en cours dans le but de mieux comprendre la carcinogenèse hépatique, processus très long et complexe, ce qui pourrait in fine permettre d’intervenir en amont du développement tumoral.

Justement, en quoi consiste votre recherche ?

Concrètement, dans la carcinogenèse hépatique, plusieurs voies de signalisation intracellulaire sont impliquées et font défaut. Mon projet initial visait à tester chez le rat deux molécules qui agissent sur des voies de signalisation cellulaires différentes, dans l’hypothèse que la combinaison de ces thérapies ciblées pourrait avoir une action sur les cellules tumorales.

Les mécanismes moléculaires à l’origine des cancers hépatiques

Comment procédez-vous ?

J’induis une cirrhose et des tumeurs hépatocellulaires chez le rat grâce à un modèle de carcinogenèse chimique (à l’aide de diéthylnitrosamine) qui est utilisé couramment dans plusieurs laboratoires et développé, entre autre, au laboratoire de gastroentérologie de l’UCL. Par la suite, pendant 8 semaines, j’administre de façon quotidienne par gavage ou par voie intra-péritonéale deux molécules qui agissent chacune sur différentes voies de signalisation cellulaires. Je vérifie alors si cela a eu un effet bénéfique sur les tumeurs hépatiques (en termes de volume et de nombre) chez le groupe de rats traités par rapport au groupe contrôle non-traité.

Quels ont été vos résultats ?

En recherche, tout ne se passe pas toujours comme on le souhaite : on démontre parfois autre chose que l’hypothèse recherchée au départ et c’est exactement ce qui m’est arrivé ! Les résultats sur mes expériences n’ont pas formellement démontré une efficacité significative des deux molécules testées ; par contre, l’analyse histologique réalisée sur chaque tumeur m’a permis de constater qu’une sorte de « dédifférenciation » tumorale se produisait chez les rats traités par rapport au groupe contrôle. En somme, les hépatocarcinomes que nous avons l’habitude de rencontrer sur foie cirrhotique se « transformaient » souvent (>60% des animaux) en tumeurs mixtes, de type hépato-cholangiocarcinomes, tumeurs bien plus agressives. C’est vers cette nouvelle direction que j’ai orienté ma recherche grâce au Mécénat "En souvenir de Pierre de Merre". Avec des analyses plus poussées d’immunohistochimie, j’espère confirmer cette dédifférenciation tumorale. Par la suite, il serait très intéressant de comprendre les mécanismes à la base de ce processus "d’échappement" tumoral.

Comment interpréter vos résultats?

C’est un peu comme si les cellules tumorales développaient une résistance au traitement en se dédifférenciant vers des tumeurs plus agressives. Il y a probablement une sorte de « réaction » aux phénomènes d’hypoxie et d’inflammation induits par ce genre de thérapies anti-tumorales, avec une production importante de cytokines et de facteurs de transcription dénomés HIF, qui eux favorisent le développement de nouveaux vaisseaux (néo-angiogenèse) et la différenciation cellulaire.

Pourrait-on tirer les mêmes conclusions pour l’homme ?

Dans la littérature, on trouve quelques rares études rétrospectives récentes qui montrent des résultats similaires chez les patients atteints d’un cancer hépatocellulaire sur cirrhose, ayant bénéficié d’un traitement locorégional par chimio-embolisation hépatique en pré-transplantation. En effet, l’examen histologique sur la pièce d’hépatectomie totale après transplantation a permis de constater que plus de 30% de ces patients avaient développé des tumeurs mixtes (type hépato-cholangiocarcinome) dans les zones tumorales de nécrose incomplète après chimio-embolisation, avec un risque de récidive tumorale bien plus importante après transplantation.

Je suis également en train de réaliser une étude rétrospective (en collaboration avec le Service d’anatomie pathologique) sur notre série de patients transplantés pour cancer hépatocellulaire sur cirrhose, dans le but de voir si on peut en tirer les mêmes conclusions. Ceci pourrait amener à changer radicalement les guidelines concernant les traitements locorégionaux pour cancer hépatique. Les résultats de cette étude ainsi que de mes recherches devraient être publiés dans le courant de l’année 2015.

Sylvain Bayet